AG Prof. Dr. Müller

ThDP-abhängige Enzyme

Thiamindiphosphat (ThDP), die physiologisch aktive Form von Vitamin B1, dient als Cofaktor für ThDP-abhängige Enzyme. Diese Enzyme nutzen die Fähigkeit von ThDP, Donorsubstrate durch Umpolung zu aktivieren und anschließend auf Akzeptorsubstrate wie Aldehyde oder Ketone zu übertragen. Dadurch katalysieren sie die Bildung oder Spaltung verschiedener C–C-, C–N-, C–O- oder C–S-Bindungen.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir ThDP-abhängige Enzyme aus verschiedenen Biosynthesewegen. Unser Fokus liegt dabei auf Enzymen, die Ketone als Akzeptorsubstrate nutzen. Dabei entstehen tertiäre α-Hydroxyketone, ein Strukturmotiv, das in Naturstoffen und pharmazeutisch relevanten Verbindungen vorkommt. Ziel unserer Forschung ist es, neue Reaktivitäten verschiedener ThDP-Enzymfamilien und -subgruppen zu identifizieren sowie deren Selektivität und Substratspektrum zu charakterisieren.

• ---

  Literatur

  ThDP-abhängige Enzyme

  Publikationsliste_Thiamine_Michael Müller_02-07-2026 (378 KB), 23. Juli 2026

  ---

Oxidative Phenolkupplung

Biarylverbindungen finden in einer Vielzahl von Bereichen Anwendung, darunter in der Pharmazie sowie in der asymmetrischen Katalyse und der enantioselektiven Synthese. Im Bereich der Pflanzen-, Bakterien- und Pilzbiologie wurde eine Vielzahl von regio- und stereoselektiv gekoppelten optisch aktiven dimeren Verbindungen identifiziert. Die Hypothese, dass die Biosynthese von Biarylen über eine oxidative Phenolkopplung abläuft, wurde für eine Reihe von Sekundärmetaboliten bestätigt.

Es ist bekannt, dass biosynthetisch hergestellte Phenolverbindungen dazu neigen, über einen Radikalmechanismus zu dimerisieren, was zu einer großen Vielfalt an Biarylverbindungen mit erheblicher struktureller Vielfalt führt.

An diesen Kopplungsreaktionen sind in der Natur verschiedene Klassen oxidativer Enzyme beteiligt, vor allem Laccasen, Cytochrom-P450-Monooxygenasen (CYPs) und unspezifische Peroxygenasen (UPOs):

• Laccasen sind Multikupfer-Oxidasen, die Ein-Elektronen-Oxidationsreaktionen katalysieren, die zur Bildung von Phenoxy-Radikalen und anschließenden Kopplungsprozessen führen. Ein Beispiel hierfür ist die durch Laccasen katalysierte Dimerisierung von Norrubrofusarin zu Ustilaginoidinen in Pilzen.
• Cytochrom-P450-Enzyme sind Häm-abhängige Monooxygenasen, die in der Lage sind, hochselektiv oxidative C–C-Bindungen zu bilden; so wurde beispielsweise die oxidative Kopplung von Torachryson-8-O-methylether zu Rufoschweinitzin der CYP-Katalyse zugeschrieben.
• UPOs haben sich als vielseitige Biokatalysatoren für oxidative Phenol-Kupplungsreaktionen erwiesen. Diese Häm-Thiolat-Enzyme nutzen Wasserstoffperoxid direkt und katalysieren nachweislich die Kupplung von Torosachryson zu Phlegmacin-Derivaten.

Zusammen verdeutlichen diese Enzymklassen das breite enzymatische Repertoire, das die Natur für die regio- und stereoselektive Biosynthese komplexer Biaryl-Naturstoffe nutzt.

• ---

  Literatur

  Phenolkupplung

  Publikationsliste Phenolkupplung 2026 (333 KB), 23. Juli 2026

  ---

SAM-abhängige C-Methylierung

S-Adenosyl-L-methionin (SAM)-abhängige Methyltransferasen (MTs) können verschiedene Nukleophile in einer S_N2-Reaktion methylieren und sind an der Methylierung einer Vielzahl natürlicher Produkte beteiligt. Im Vergleich zur Methylierung an polarisierbaren Heteroatomen erfordert die C-Methylierung eine Aktivierung des Kohlenstoffatoms der Substrate durch eine benachbarte funktionelle Gruppe, um ein nukleophiles Zwischenprodukt zu bilden und den nukleophilen Angriff auf den Methylrest von SAM zu ermöglichen. Beispielhafte Substrate sind enolisierbare Ketone oder phenolische Verbindungen. In diesem Projekt konzentrieren wir uns auf die SAM-abhängige C-Methylierung von carbonylhaltigen und aromatischen Substraten. Dabei werden die strukturellen und mechanistischen Voraussetzungen für regio-, chemo- und stereoselektive Methylierungsreaktionen untersucht. Diese Ansätze ermöglichen neuartige asymmetrische biokatalytische Transformationen zu chiralen Verbindungen.

• ---

  Literatur

  SAM

  Publikationsliste MM SAM 2026 (120 KB), 23. Juli 2026

  ---

Nachhaltige Pharmazie

Ziel des Konzepts der Nachhaltigen Pharmazie ist es, durch präventive, medizinische und nicht-medizinische Maßnahmen die Möglichkeiten zur Behandlung von Krankheiten langfristig zu erhalten oder neue zu schaffen. Hierfür muss sich der pharmazeutische Blick von der molekularen Ebene der Arzneimittel zu einer systemischen Perspektive weiten.

• ---

  Literatur

  Nachhaltige Pharmazie

  Nachhaltigkeit Publikationsliste MM1 2026 (303 KB), 28. Juli 2026

  ---

Trifluoroessigsäure als Summenparameter für PFAS

Per- und Polyfluorierte Alkylsubstanzen (PFAS) geben auf Grund ihrer inhärenten Persistenz und der weitgehend unbekannten Auswirkungen in der Umwelt Anlass zur Sorge. Trifluoressigsäure (TFA) ist eine der kleinsten PFAS und ein mögliches Transformationsprodukt von Molekülen mit einer an einen Kohlenstoff gebundenen –CF₃ Gruppe. Die meisten der über 10.000 sogenannten „Forever Chemicals“ können somit TFA Vorläufer sein. In unserer Forschung nutzen wir Wein als “Zeitkapsel”, mit der wir in die Vergangenheit blicken und die TFA-Konzentration im Laufe der Jahre nachvollziehen können. Dadurch können wir Einblicke gewinnen in die Entwicklung der TFA-Konzentration im letzten Jahrhundert, über regionale Unterschiede und den Einfluss der Verwendung von TFA-Vorläufern. Als Teil des InterReg Projekts „ReactiveCity“ untersuchen wir dafür Vorläufersubstanzen in aquatischen Matrices ( Boden-/ Oberflächen-/ Abwasser) wie Pestizide und Arzneistoffe. Mit der Erforschung von Alternativen zu polyfluorierten Arzneistoffen leisten wir einen Beitrag zu einer nachhaltigeren Gesundheitsversorgung. Dabei verbinden wir Naturwissenschaft mit unserer Erfahrung in der Nachhaltigkeitsforschung.

• ---

  Literature Review

  TFA

  Publikationsliste_TFA_Michael Müller_02-07-2026_MM1 (125 KB), 23. Juli 2026

  ---

NAD(P)H-abhängige Oxidoreduktasen

Oxidoreduktasen sind in der Natur an der Biosynthese zahlreicher Naturstoffe beteiligt. Durch die stereoselektive Reduktion eines Ketons oder einer Doppelbindung kann aus einem zunächst einfachen Substrat eine komplizierte chirale Verbindung werden. Auch viele biogene Arzneistoffe wie Macrolid-Antibiotika oder ähnliche Polyketide entstehen auf diese Weise.

Nach dem Vorbild der Natur werden enzymatisch katalysierte Reduktionen auch im Labor durchgeführt. Dabei können wetvolle chirale Alkohole und andere Synthesebausteine hochselektiv durch umweltfreundliche Verfahren gewonnen werden. Die verwendeten Enzyme entstammen meist dem Metabolismus von Bakterien oder Pilzen und werden in der Regel durch molekularbiologische Verfahren gewonnen.

Die im Labor verwendeten Substanzen können eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit zu den natürlichen Substraten der Enzyme aufweisen. Somit wird eine Auswahl erstellt, deren Enzyme für eine bestimmte Stoffklasse, einen Reaktionstyp und die gewünschte Stereoselektivität spezifisch sind. In der Arbeitsgruppe Müller kommen sowohl Alkoholdehydrogenasen als auch Reduktasen von Doppelbindungen zum Einsatz.

• ---

  Literatur

  Oxidoreduktase

  Publikationsliste chronologisch Oxidoreductasen_MM 2026 (289 KB), 23. Juli 2026

  ---

Unsere Arbeiten zielen auf die Diversitäts-orientierte biomimetische Synthese von biologisch aktiven Wirkstoffen. Das molekulare Design basiert hierbei auf einer Kombination aus Biokatalyse und organischer Synthese. Dies resultiert in einer hohen Selektivität bei gleichzeitiger Diversität, die mit den aus der Biosynthese von Naturstoffen bekannten Eigenschaften vergleichbar sind. Grundlegende Beiträge im Bereich der organischen Synthesechemie konnten wir mittels der Aufklärung und Anwendung enzymatischer Reaktionen Leisten.

Diversität abgeleitet von Chorismat als Verzweigungspunkt

Das an der Biosynthese orientierte diversitäts-orientierte Design ist offensichtlich in der Nutzung der synthetischen Vielfalt der natürlichen ‚Verzweigungssubstanz‘ Chorismat (Abbildung). Die Synthese­bausteine D, E und G wurden im kg-Maßstab fermentativ gewonnen und in die gezielte Naturstoffsynthese eingeführt. Die formale Synthese des antiviralen Wirkstoffs Oseltanivir (Tamiflu) erfolgte ausgehend von dem ebenfalls hoch funktionalisierten Baustein F. Neben der bereits angesprochenen Selektivität und Diversität kommt in diesem Projekt die praktikable biotechnologische Maßstabsvergrößerung als Vorteil hinzu.

• ---

  Literatur

  Chorismat

  Publikationsliste MM Shikimat 2026 (423 KB), 28. Juli 2026

  ---